系统性硬化症（SSc）又称硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的自身免疫性疾病，其特征是血管病变、皮肤和内脏纤维化、免疫功能障碍和细胞外基质过度沉积，可累及皮肤、肺、胃、肾脏等全身多个器官。该病呈世界性分布，平均发病年龄在30～50岁，女性多于男性。目前，SSc的发病机制尚不清楚，且无有效的治疗方案。本文就SSc的发病机制和治疗作一综述，以期对临床研究有所裨益。

SSc的发病机制目前仍然不明，通常认为与遗传及环境因素有关。而免疫功能失调、血管损伤、多器官纤维化及三者间的相互作用则是导致SSc发生发展的主要因素。

（1）遗传因素

临床学者认为，SSc或者其他自身免疫性疾病患者家族中发生SSc的可能性要高于其他人群，同时SSc患者的一级亲属发生SSc或者其他自身免疫性疾病的风险会明显升高。

从多基因角度对SSc患者进行全基因组关联分析，结果显示，SSc与患者免疫功能水平尤其是T细胞功能障碍密切关系。据报道，当人体中的B细胞抗原受体下游的编码基因出现异常时会导致机体T细胞功能缺陷，并进一步诱导、加重SSc的发生。

（2）环境因素

SSc的发生易受环境因素的影响，且引起系统性硬化症的环境因素具有多样性。氯乙烯、二氧化硅尘埃、博来霉素等粉尘和药物以及吸烟等环境因素均可诱发SSc。

此外，癌症也与SSc的发生相关。临床研究发现，SSc的发病机制与多种癌症具有一定的相似性，且SSc的遗传因素以及环境因素会导致机体下游隐匿信号过度表达，最终形成多种免疫性疾病。有学者认为多种自身免疫性疾病会发展为癌症，因此，SSc患者发生癌症的可能性会明显升高。

（3）免疫功能失调

先天及获得性免疫系统功能障碍是SSc重要的病理特征之一。有证据表明，SSc患者体内包括单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及自然杀伤细胞在内的非特异性免疫细胞以及包括T淋巴细胞及B淋巴细胞在内的特异性免疫细胞均被激活。

（4）血管病变

在SSc的发病过程中，血管损伤是其重要的发病机制之一，微血管损伤和内皮细胞的活化是SSc进程中最早出现的主要病变。微血管损伤可由缺氧、感染、免疫介导的细胞毒作用以及血管及其周围细胞直接损伤等原因造成，其可导致微循环血管减少、血管壁增厚及管腔缩窄，引发组织缺氧及氧化应激反应，进而造成雷诺现象（RP）、肺动脉高压（PH）以及肾危象等严重后果。

同时，由于血管内皮细胞的激活能够导致血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血管细胞黏附分子（VCAM）-1、血浆细胞间黏附因子（ICAM）及E选择素等促炎症因子水平的增高以及内皮素（ET）-1、结缔组织生长因子（CTGF）等促成纤维细胞活性因子表达的增加，因此，微血管病变也常被认为是SSc发病的始动因素之一。

（5）纤维化

肺纤维化是导致SSc患者死亡的重要原因之一，但SSc肺纤维化的发病机制复杂多样，至今尚不明确。研究发现，肺泡上皮细胞（AECs）、巨噬细胞、转化生长因子-β（TGF-β）以及Wnt信号通路等共同参与了成纤维细胞的增殖和向成肌纤维细胞的转分化，从而调控细胞外基质（ECM）的大量生成和沉积，最终导致肺纤维化。

（6）维生素D在SSc中的作用

已有大量研究表明，维生素D（Vit D）与多种自身免疫性疾病的发病机制有关，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、炎症性肠病等。Th1和Th2细胞免疫反应在SSc的发展中起着重要作用，这些细胞亚群产生的细胞因子的不平衡导致了疾病早期的炎症反应（以Th1和Th17为主）和后期的纤维化（以Th2为主），而维生素D可以抑制Th1和Th17细胞的极化及下调其分泌的细胞因子，进而影响SSc的发病。

（7）干扰素调节因子7参与SSc的发生

多项研究已发现，SSc患者的外周血单个核细胞中干扰素调节因子（IRF7）mRNA表达升高，这提示IRF7可能参与SSc的发生。研究发现，IRF7单核苷酸多态性与SSc易感性有关，其中多态性位点rs1131665与SSc易感性关系最密切。最近的研究也表明，IRF7是Ⅰ型干扰素（IFN）的最主要调节因子，其过度表达和激活可能参与了SSc纤维化的发病机制。

（1）查体

通过查体医生可了解患者全身器官大致情况，观察是否出现双手手指皮肤增厚病延伸至邻近掌指关节近端。

（2）实验室常规检查

通过结果明确患者是否出现血沉增快、贫血、类风湿因子和冷凝集素或冷球蛋白阳性情况，局限性硬皮病患者一般无异常。

（3）自身抗体检查

90%以上的系统性硬皮病患者可检出ANA阳性，其中核仁型是最为特异性，系统性硬皮病常常Scl-70抗体阳性。

（4）皮肤病理

局限性硬皮病与系统性硬皮病病理改变基本相同，观察皮肤或受累器官组织是否出现过度纤维化和小动脉病变。

（5）甲襞毛细血管显微镜检查

该检查主要用于系统性硬化病患者的微血管病变评估、病情监测和疗效评估。

（6）其他检查

如钡餐可显示食管、胃肠道是否出现异常。胸片对肺部进行相应检查，关注是否出现肺部病变，必要时可以采用高分辨率CT。应用心电图检查可了解患者是否出现心肌缺血等心脏病变。